一氧化氮（NO）因其具有舒张血管的作用， 最初被认为是一种内皮源性的舒张因子，在细胞及组织中发挥多种生理作用。 由于检测呼出气或鼻腔NO浓度的方法可以完全无创，且操作简便，因此近些年人们逐渐加深对气道NO检测的研究。

(资料图)

以环状软骨为界，通常将气道分为上呼吸道和下呼吸道。 下气道产生的NO，即呼出气NO（FeNO），主要来源于支气管及肺泡， 通常在哮喘患者的过敏反应后升高，在吸入类固醇激素后降低。

目前，FeNO的测量已作为一种无创、 有效的方法应用于哮喘等下气道疾病的诊断和评估，且具有较高的诊断价值。 但针对于上气道NO，即鼻腔NO（nNO），由于解剖结构的特殊性及外界影响因素的复杂性，相关研究则有较多不同甚至完全相反的意见。

因而尚未达到对上气道疾病理想的诊断效果。 本文对目前关于nNO在上气道疾病的检测及诊断做一综述， 分析结论不同的可能原因，力争为下一步的研究提供新的方向。

NO概述

1.NO的来源

NO可由多种细胞产生， 包括上皮细胞、神经细胞、内皮细胞和炎症细胞等，是一种高度亲脂性的气体，通过生物膜沿浓度梯度迅速扩散， 其代谢的方式和速率取决于其自身浓度、可扩散性和周围其他生物反应物的浓度。

NO主要由NO合酶作用于L-精氨酸合成，具有三个亚型：两种组成型，一种诱导型。 组成型NO主要存在于内皮细胞及神经元细胞，在机体正常生理过程中合成，需要依赖钙离子， 也称为内皮型和神经元型NO。

诱导型NO主要存在于呼吸道上皮参与炎症反应的细胞中， 例如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞等， 主要由多种炎性细胞因子及细菌产生的内毒素等诱导合成。因此，气道产生的NO也被认为是炎症反应的标志。

呼吸道诱导型NO的合成不需要依赖钙离子， 其合成过程需要的时间较长，且可以保持数天， 因此检查呼吸道产生的诱导型NO的浓度可以反应呼吸道的炎症状态，有助于疾病的诊断和指导治疗。

2.NO的生理功能

研究表明， 机体NO在对肿瘤细胞和微生物的非特异性防御（如细胞毒性反应）以及刺激呼吸道纤毛运动中起着重要作用。 鼻窦内的NO具有多种生理作用：（1）可以对抗细菌、病毒及真菌感染，保持鼻窦黏膜菌群的稳定状态。

（2）介导纤毛运动，上气道NO数值的降低会损害呼吸道的粘液-纤毛功能。（3）在炎症状态下， nNO有助于增加动脉氧分压，降低肺血管阻力，对下气道具有潜在的保护作用。 高浓度的NO可以降低中性粒细胞的趋化性，抑制人体淋巴细胞的增殖反应。

因此与肺泡腔及腹膜腔等其它腔隙组织相比， 鼻窦黏膜的主要免疫防御似乎更多地依赖于高浓度的NO而不是非特异性免疫细胞（单核巨噬细胞、多形核白细胞）的免疫反应。

然而， 鼻腔NO浓度过高也会导致一系列病理生理作用，包括血管扩张和感觉神经末梢的改变等， 因此鼻腔NO的浓度的稳定有助于维持鼻腔鼻窦黏膜的稳定状态，同时，NO数值的改变也可以被认为是鼻腔相关疾病状态的指标。

NO的检测方法

目前测量鼻腔NO浓度的仪器有很多，主要方法包括抽吸法和呼出气法。 测量主要通过经鼻的气流样本中获取，即一个鼻孔吸入空气样本，而另一个鼻孔保持打开。 为了避免来自下呼吸道的气体混入其中，必须有足够的口咽压力来关闭软腭，从而保证数值的准确性。

保持软腭关闭的方法最推荐的是缓慢的经口呼气，即“吹口哨”，以抵抗至少10厘米水柱的阻力。 还可以保持足够的口腔压力，使脸颊膨胀，保持嘴巴紧闭以关闭软腭。

嘱受试者放松静坐， 将安装圆形缓冲头的呼气管轻贴置受试者前鼻孔，嘱受试者吹口哨， 从一个鼻孔以恒流速抽气采样，持续一段时间后分析鼻腔与鼻窦产生的NO浓度并记录数值。

NO的浓度受多种外界因素的影响， 包括环境空气质量、是否吸烟、是否锻炼、是否应用鼻喷药物以及鼻腔的解剖结构等， 腌制食品中的亚硝酸盐同样会影响鼻腔NO的生成。

因此在检测气道NO时， 通常要求测试前3小时禁止食用腌熏制品，测试前1小时不得饮食、抽烟、剧烈运动或进行肺功能试验， 测试前通常在检查室静坐放松15分钟左右以保证数值的准确性。

同时有研究表明， 测量时的呼气流速也是很重要的影响因素，因此不同的研究结论意见不同或相反时， 检测NO仪器的呼气流速这一变量也需要考虑其中。

鼻腔NO与上气道疾病

1.变应性鼻炎（AR）

多数研究认为，与正常对照组相比， 儿童及成人AR患者nNO的数值均升高，这一结果在对日本人及印度青年人的检测中也得到了证实。 气道的过敏性炎症反应主要是由于肥大细胞及抗原特异性Th2细胞的活化，释放一系列细胞因子。

这些炎性因子的释放及鼻腔-鼻窦黏膜持续的炎症状态均会导致上皮细胞i NOs活性增强，进而NO的合成增多； 鼻腔NO主要是由鼻窦的窦壁黏膜合成，当鼻腔处于炎性状态时会导致黏膜的肿胀堵塞窦口， 进而导致窦腔负压的缓慢升高。

因此窦腔内的氧分压会降低，诱导NO生成的增多；另外， AR患者NO的升高也可能是由于嗜酸性粒细胞（EOS）的聚集。 Hanazawa等发现，在嗜酸性粒细胞趋化蛋白的作用下，EOS趋化性升高，导致AR患者临床症状的加重，同时也发现n NO数值的急剧升高。

因此有理由认为， EOS的聚集是AR患者n NO数值升高的机制之一。NO浓度的升高会导致一系列病理生理作用，包括血管扩张和感觉神经末梢的改变等。 然而，也有相关研究发现，n NO的数值在AR患者及正常对照组中没有区别。

由此可以发现，nNO在AR患者中的数值受多种因素的影响。 之所以对AR患者NO数值是否升高具有多种矛盾的意见， 主要是因为没有考虑鼻腔的阻塞程度这一影响因素。

虽然已检测的变应原种类很多， 但日常生活中依旧有部分鼻炎患者的变应原不在检测种类中， 就无法得到准确且客观的数据，因而得到的结论相互矛盾。关于s IgE浓度对于nNO数值的影响，还需要进一步深入研究。

2.慢性鼻-鼻窦炎

慢性鼻-鼻窦炎（CRS）是耳鼻喉科的常见病、多发病，通常有两种分类方法：（1） 根据CRS是否伴有鼻息肉，分为两型：慢性鼻-鼻窦炎不伴鼻息肉（CRSsNP）和慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）。

（2）根据EOS的浸润程度，分为两型： 嗜酸粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎（ECRS）和非嗜酸粒细胞性慢性鼻-鼻窦炎 （NECRS）。关于CRS患者鼻腔NO浓度较低的可能原因有：

（1）上气道NO的最主要来源是鼻腔-鼻窦黏膜的合成， 而在慢性炎症状态下，黏膜处于持续的紊乱状态，尤其是ECRS患者的鼻窦黏膜损害程度更严重， 因此导致的鼻腔生成的NO减少，nNO数值降低。

（2）鼻腔NO的浓度不仅仅取决于鼻窦黏膜合成NO的多少， 也由鼻窦内合成的NO扩散至鼻腔浓度的多少决定。 CRS患者持续的炎症状态会导致鼻腔黏膜的肿胀及鼻腔分泌物的大量增加，阻塞窦口。

尤其是CRSwNP的患者， 息肉组织会导致窦口鼻道复合体的严重阻塞，长期阻塞会导致鼻窦的负压状态，进一步减少了鼻窦内NO的弥散， 因而多种因素共同作用，阻碍了NO扩散至鼻腔，因此NO的浓度也会降低。

然而，此前的研究也表明， 炎症状态下释放的多种细胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-13等，会导致上皮组织中iNOs活性的升高，NO的生成增多，与结论互相矛盾。 对于CRS患者的治疗，首选功能性鼻内窥镜手术（FESS）治疗。

FESS手术有助于恢复鼻腔NO的水平，有明显的治疗效果。 同时我们也发现，FESS手术可以很好地解决窦口阻塞及鼻腔分泌物增多等问题， 但鼻腔NO浓度的恢复却需要相当长的时间，窦口的开放程度只是其中重要的影响因素之一。

FESS手术前后各窦腔的体积也是较容易被忽略的因素之一， 有证据表明增大上颌窦的体积可能会减少上颌窦内NO的浓度，且各窦腔开放前后扩大的倍数也不尽相同。 因此，关于n NO的检测的临床应用，还有待于进一步的研究。

总结

在AR患者中，鼻腔的阻塞程度对nNO的数值有重要影响，同时， 鼻腔分泌物的多少也会影响鼻腔NO的浓度，这一结论与之前大部分研究者的结论相同， 为nNO的检测是否能应用于临床以诊断AR的深入研究提供思路。

同时， 是否吸烟及近2周是否应用鼻喷激素均会影响鼻腔NO的数值，提示对于AR的治疗中， 激素作为一线用药的同时，戒烟也对AR症状的控制有较好的作用。

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